La position stratégique dans le bassin méditerranéen a fait de Mazara une ville très disputée et au fil du temps toute une série de domination se sont suivies: Phénicien, Grecs, Carthaginois, Romains, Byzantins, Arabes, Berbères, Normands, Angevins, Aragonais et Bourbons.  
Les premières traces humaines dans le territoire de Mazara remontent à l’époque paléolithique supérieure.
Vers le XI siècle av. J.C., les Phéniciens firent de Mazara une importante escale portuaire qu’ils utilisèrent pour les commerces maritimes.

Au VII siècle, la ville entra dans l’orbite de la voisine colonie grecque de Sélinonte.
Cette période fut caractérisée par un grand développement urbain et une importante expansion de la ville.
En 406 av. J.C. Mazara passa sous la domination de Ségeste qui grâce à l’aide des carthaginois d’Hannibal vainquit Sélinonte.
La domination romaine commença vers la fin de la deuxième  guerre Punique dont témoigne un grand nombre de découvertes archéologiques : sarcophages, urnes cinéraires, tombeaux, mosaïques et villas romaines.
La période se prolongea jusqu’à l’occupation de Vandales et des Goths et, ensuite, des Byzantins (vers le 535 ap. J.C.) qui détermina une période de déclin socio-culturelle de la ville.

Suite à l’arrivée des arabes en Sicile, l’ile fut divisée en trois circonscriptions : Val di Mazara (la partie la plus large) Val Demone et Val di Noto.
Mazara connut une période de croissance démographique sous la domination arabe en devenant la deuxième ville de la zone du Vallo, après Palerme, avec trente mille habitants.
La ville se réveilla d’un point de vue économique en devenant un important centre juridique et commercial.
L’agriculture se développa grâce aux cultures d’agrumes et aux nouvelles techniques d’irrigation.

L’empreinte laissée par les arabes sur le tissu urbain se manifeste principalement dans la configuration routière du centre historique, connu sous le nom de Casbah et caractérisé par un labyrinthe de ruelles et impasse.  
En 1072 la ville passa sous les mains des Normands de Ruggero d’Altavilla et le diocèse de Mazara fut créé.
Ruggero renferma l’espace urbain avec des murs puissants et il construisit un élégant château et une majestueuse cathédrale pour redonner force à la religion catholique.
Le symbole de la ville de Mazara  rappelle les principales œuvres réalisées par les normands.

En 1075 les arabes réussirent à reprendre possession de la ville mais ils furent rapidement chassés par la controffensive normande et par l’exploit héroïque du combattant Mokarta (à qui est dédiée la place principale de la ville).
Apres la domination normande, Mazara connut une nouvelle période de dépression  sous le royaume de Frédéric II de Souabe: la production agricole baissa dramatiquement et l’activité portuaire fut réduite.
Quand Frédéric décéda, la couronne passa à Charles Ier d’Anjou qui devint roi de Sicile en 1266.
La période angevine fut suivie par celle aragonaise caractérisée par un fort déclin politique et économique.
Suite au traité d’Utrecht du 1713, Mazara et la Sicile passèrent au duché de Savoie qui régna seulement pour cinq ans.

En 1718 les espagnols  essayèrent d’envahir Mazara mais ils furent battus par les autrichiens.
Après 16 ans d’occupation autrichienne, Charles de Bourbon réunit le destin de la Sicile et de Naples battant les autrichiens dans la bataille de Bitonto en 1734.
Pendant la domination des Bourbons, de nombreuses installations résidentielles se développèrent à côté du fleuve Mazaro.
Mazara est aujourd’hui le port de pêche le plus important d’Italie et le deuxième d’Europe.
En 2010 la ville a été reconnue par l’Assessorat régional des Activités productives comme ville touristique et artistique.